生物藥物的研究開發流程

新藥研究是一項綜合性的探索工作，是一項創造性的科學研究，必須多學科相互配合。發現有效化合物是研究新藥的基礎，開發新藥的物質來源可以是天然資源或生物合成或化學合成的化合物。先導化合物的發現是研究新藥的起始。在研究其結構和性質后，通過生物系統的各項試驗，了解化合物的藥效、毒性、藥代以及與機體的相互作用，再進一步進行構效關系研究和結構的化、改造、修飾或優化，從而發現并創造具有新型結構與特殊藥理作用的新藥。

生物藥物的研究開發過程一般有以下三個階段。

01、制訂研究計劃和制備新化合物階段

這一階段是調查研究，收集資料，整理文獻，制定計劃進行實驗和制備供篩選化合物（生物藥物供篩選的化合物包括從天然資源獲得的化合物和以生物技術手段獲得的化合物）。此階段研究主要是為篩選和進行實驗室研究提供物質基礎。

02、篩選和臨床前研究階段

首先進行藥效學的藥理篩選，通常用實驗動物模型進行篩選，也可以通過藥效學靶標進行分子水平或細胞水平篩選，然后再用動物模型進行體內篩選，篩選時應盡量縮短動物模型和臨床病理作用之間的差距。生物新藥的臨床前研究主要包括實驗研究，小量試制和中間試制三個階段。

1、實驗研究階段

實驗研究是基礎性研究，研究內容主要有生產用菌、毒種和細胞株的構建、培養、遺傳穩定性和生物組織選擇，有效成分的提取，純化及其理化特性、結構與生物特征的分析等研究，取得制造和質量檢定的基本條件條件和方法。

2、小量試驗階段

根據實驗研究結果，確定配方及給藥方式，建立制備工藝和檢定方法，實驗小批量樣品進行臨床前初步安全性和有效性的實驗（包括藥效作用及其特點、毒理及初步藥代試驗），并制定制造與檢定基本要求。確定目的化合物具有新藥的可能性。

3、中間試制階段

（1）生產工藝基本定型，產品質量和產率相對穩定，并能放大生產。

（2）有產品質量標準、檢定方法和保存穩定性資料，并有測定效價的參考品或對照品。

（3）全面、系統地完成臨床前研究工作。括斷藥的藥物化學研究，藥理學研究(主要藥效學研究，一般藥理學研究，藥物代謝動力學研究），毒理學研究，以及生物等效性、生物利用度研究和耐受性、依賴性試驗等。

（4）提供自檢和中國藥品生物制品檢定所復檢報告及能滿足臨床試驗研究用量的連續三批產品。

（5）制定較完善的制造檢定試行規程和產品使用說明書(草案)。在新藥臨床前研究項目中，最重要的是新藥的安全性及其有效性是否優于已知藥物，因此取得臨床試驗批件的最重要資料是滿意的藥理學學和毒理學研究結果。

03、臨床試驗研究階段

新藥臨床試驗是指對其臨床療效和安全性作出評價，通過各期臨床試驗，對新藥作出能否上市的結論。所以臨床試驗是新藥評價的關鍵階段，是對新藥實際應用價值的最終驗證。

藥物的臨床試驗(包括生物等效性試驗)，必須經過CFDA批準；必須執行《藥物臨床試驗質量管理規范》(GCP)。申請新藥注冊，應當進行臨床試驗。臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、 Ⅲ、Ⅵ期。新藥在批準上市前，應當進行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。經批準后，個別情況下可僅進行Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗或者僅進行Ⅲ期臨床試驗。

1、Ⅰ期臨床試驗

初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據。

2、Ⅱ期臨床試驗

治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為設計Ⅲ期臨床試驗研究和確定給藥劑量的方案提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機雙盲法對照臨床試驗。

3、Ⅲ期臨床試驗

治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應證患者的治療作用和安全性，評價其利益與風險關系，最終為藥物注冊申請的上市提供充分的依據。試驗一般應采用具有足夠樣本量的隨機雙盲法對照試驗。

4、Ⅵ期臨床試驗

新藥上市后由申請人進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下藥物的療效和不良反應、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系以及改進給藥劑量等。

新生物藥物的種類繁多，如天然生物藥物、 反義藥物新型疫苗、治療性抗體、基因工程藥物、基因治療藥物等。藥物種類不同，新藥申報和審批程序大同小異、但這些藥物的研究過程是不同的。現僅以基因工程藥物為例來說明它的研究過程。

(1)實驗室研究階段 基因工程藥物是生物藥物的重要組成部分，研究開發個新的基因工程藥物，并把研究成果推向產業化生產，這中間有很多步驟和技術環節。

首先選擇有藥用價值的蛋白質,也稱“目的蛋白”，研究該蛋白的結構、功能、性質和作用。

其次，構建具有目的基因的高效表達的工程細胞。目的基因的來源有全合成法、以mRNA為模板的RTFCR法、以eDNA文庫為模板的PCR法等。一般大目的基因可從總RNA文庫中分離出總mRNA，利用親和層析分離出目標蛋白的mRNA，并經反轉錄獲得cDNA或從cDNA文庫通過PCR擴增所需的eDNA,測eDNA序列以確定為目的DNA；選擇一種合適的宿主細胞系統(細菌、酵母、動物細胞等)和合適的載體；重組(構建)高效表達載體，并轉染人宿主細胞；篩選陽性克隆，獲得工程細胞或工程菌株，測定該工程細胞或工程菌株的穩定性(傳代50 ~ 100代)和載體結構穩定性以及表達產率的穩定性(SDS-PAGE); 符合預定目標后，建立生產種子細胞庫，為了保證種子細胞庫的穩定性，要建立兩級種子庫，包括主細胞庫和生產細胞庫，要保證建細胞庫時細胞的均一性。

建立生產細胞庫后， 要在實驗室規模的條件下，研究細胞培養和發酵最佳方案。初步建立目標蛋白的高效分離、純化和制劑方案。這兩個方案確定后，寫出工藝規程。參照有關基因工程藥物質量標準，建立目標蛋白質量控制方法和標準。在得到少量的純目的蛋白后，初步進行藥物體內、外療效試驗，基本明確目的蛋白療效后，再進行以下研究。

(2)中試研究階段 這一階段的主要任務是把實驗室研究成果擴大成中試規模的產業化生產。將實驗室規模擴大成中試生產，所采用的工藝路線基本與實驗室工藝規程致， 要最大可能地提高目標蛋白的得率及保證蛋白的純度和活性，并能有效的去除核酸、內毒素及其他有害雜質。要有工藝路線優化記錄；對發酵培養、粗提、純化各步的體積、蛋白量、濃度、純度、活性及比活性、回收率等均應記錄;要有中間產品質量控制要求等。

中試規模連續生產三批產品，要求工藝穩定，質量穩定，有工藝規程和質量控制標準。三批產品的總量要達到:自檢和中檢所全部檢用量，加上臨床前動物試驗全部用量和I、I期臨床試驗用量。

如果臨床劑量大、療程長，需要產品的量就大，要根據不同產品來確定中試規模。同時必須在CFDA認證過的GMP廠房內生產。對于目的蛋白制劑的研究在新藥研究與開發中也占有重要的地位，要提供處方依據；進行主藥與輔料相互作用研究；要依據《中國藥典》制劑通則的要求進行制劑穩定性試驗研究等。

(3)臨床前動物試驗階段 藥物臨床前研究應當執行有關管理規定，其中安全性評價研究必須執行《藥物非臨床研究質量管理規范》(GLP)。從事藥物研究開發的機構必須具有與試驗研究項目相適應的人員，場地設備、儀器和管理制度:所用試驗動物、試劑和原材料應當符合國家有關規定和要求，并應當保證所有試驗數據和資料的真實性。

臨床前所有動物試驗最好在SFDA包認證的GLP實驗室進行，包括：

①體內、體外藥效試驗；

②一般藥理試驗；

③過板試驗；

④急性毒性試驗；

⑤長期毒性試驗；

⑥藥代動力學試驗；

⑦三致試驗(致癌、致畸、致突變)。

這些試驗的目的是對中試產品進行綜合性評價，并初步確定產品的臨床試驗方案。

生物藥物的新藥申報

01、生物藥物新藥申請和生物制品的分類

新藥申請是指未曾在中國境內上市銷售的藥品的注冊申請。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的，也按照新藥申請管理。已有國家標準的藥品申請，是指生產CFDA已經頒布正式標準的藥品的注冊申請，此類新藥申請，按照已有國家標準藥品申請的程序和要求辦理。

藥品注冊申請人(以下簡稱申請人)，是指提出藥品注冊申請，承擔相應法律責任、并在該申請獲得批準后持有藥品批準證明文件的機構。申請藥品注冊，申請人應當向所在地省、自治區、直轄市(食品)藥品監督管理部門提出。

兩個以上單位共同作為新藥申請人的，應當向其中藥品生產企業所在地省、自治區、直轄市(食品)藥品監督管理部門提出申請；申請人均為藥品生產企業的，應當向申請生產制劑的藥品生產企業所在地省、自治區、直轄市(食品)藥品監督管理部門提出申請;申請人均不是藥品生產企業的，應當向樣品試制現場所在地省、自治區、直轄市( 食品)藥品監督管理部門提出申請。

單獨申請注冊藥物制劑的，研究用原料藥必須具有藥品批準文號、(進口藥品注冊證》或者《醫藥產品注冊證》，該原料藥必須通過合法的途徑獲得。研究用原料藥不具有藥品批準文號、《進口藥品注冊證》或者《醫藥產品注冊證》的，必須經CFDA批準。

治療用生物制品分類如下：

(1)未在國內外上市銷售的生物制品；

(2)單克隆抗體；

(3)基因治療、體細胞治療及其制品；

(4)變態反應原制品；

(5)由人的、動物的組織或者體液提取的，或者通過發酵制備的具有生物活性的多組分制品；

(6) 由已上市銷售生物制品組成新的復方制品；

(7) 已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的生物制品；

(8)含未經批準菌種制備的微生物制品；

(9)與已上市銷售制品結構不完全相同且國內外均未上市銷售的制品；

(10)與已上市銷售制品制備方法不同的制品( 例如采用不同表達體系，宿主細胞等)；

(11) 首次采用DNA重組技術制備的制品(例如以重組技術替代合成技術。生物組織提取或者發酵技術等)；

(12)國內外尚來上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品；

(13)改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品；

(14) 改變給藥途徑的生物制品(不包括上述12項)；

(15) 已有國家藥品標準的生物制品。

02、新藥注冊申請應報送的資料

1、綜述資料

① 藥品名稱。

② 證明性文件。

③ 立題目的與依據。

④ 研究結果總結及評價。

⑤ 藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻。

⑥ 包裝、標簽設計樣稿。

2、藥學研究資料

① 藥學研究資料綜述。

② 生產用原材料研究資料：

生產用動物、生物組織或細胞、原料血漿的來源、收集及質量控制等研究資料；

生產用細胞的來源、構建(或篩選)過程及鑒定等研究資料；

種子庫的建立、檢定、保存及傳代穩定性資料；

生產用其他原材料的來源及質量標準。

③ 原液或原料生產工藝的研究資料，確定的理論和實驗依據及驗證資料。

④ 制劑處方及工藝的研究資料,輔料的來源和質量標準，及有關文獻資料。

⑤ 質量研究資料及有關文獻，包括參考品或者對照品的制備及標定，以及與國內外已上市銷售的同類產品比較的資料。

⑥ 臨床試驗申請用樣品的制造和檢定記錄。

⑦ 制造和檢定規程草案，附起草說明及檢定方法驗證資料。

⑧ 初步穩定性研究資料。

⑨ 直接接觸制品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。

3、藥理毒理研究資料

① 藥理毒理研究資料綜述。

② 主要藥效學試驗資料及文獻資料。

③ 一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。

④ 急性毒性試驗資料及文獻資料。

⑤ 長期毒性試驗資料及文獻資料。

⑥ 動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。

⑦ 致突變試驗資料及文獻資料。

⑧ 生殖毒性試驗資料及文獻資料。

⑨ 致癌試驗資料及文獻資料。

⑩ 免疫毒性和(或)免疫原性研究資料及文獻資料。

? 溶血性和局部(血管、皮膚、黏膜、肌肉等)刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。

? 復方制劑中多種組分藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。

? 依賴性試驗資料及文獻資料。

4、臨床試驗資料

① 國內外相關的臨床試驗資料綜述。

② 臨床試驗計劃及研究方案草案。

③ 知情同意書草案。

④ 臨床研究者手冊及倫理委員會批準文件。

⑤ 臨床試驗報告。

5、其他相關資料

① 臨床前研究工作簡要總結。

② 臨床試驗期間進行的有關改進L藝、完善質量標準和藥理毒理研究等方面的工作總結及試驗研究資料。

③ 對審定的制造和檢定規程的修改內容及修改依據。

④ 穩定性試驗研究資料。

⑤ 連續3批試產品制造及檢定記錄。

References：

[1]《藥品質量生產管理規范》2010修訂版

[2]《生物制藥工藝學》

[3]《生物制藥工藝設計》

[4]《新藥注冊申報材料》

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